W obrębie wątroby ulega przemianom bardzo wiele substancji o charakterze fizjologicznym. Wątroba jest także narządem, który wychwytuje z krwi i metabolizuje oraz wydala egzogenne substancje, w tym także leki. Tak więc stan czynnościowy wątroby jest oprócz właściwości fizykochemicznych głównym wyznacznikiem farmakokinetycznych parametrów leku. Przy zmniejszeniu detoksykacyjnej czynności wątroby okres półtrwania wielu leków znacznie się wydłuża.
Wynika stąd, że zagadnienie polekowych uszkodzeń wątroby wyraźnie dzieli się na dwa działy: 1) patofizjologiczne i molekularne mechanizmy metabolizmu leków w wątrobie i 2) zależne od tego szczególne narażenie wątroby na uszkadzające działanie leków.
Leki hepatotoksyczne mogą zmieniać jedną, kilka lub wszystkie fizjologiczne czynności wątroby.
Hepatocyty wychwytują większość stosowanych u ludzi leków i włączają je w metaboliczny szlak przemian, mający na celu ich usunięcie z organizmu.
Metabolizm leków w hepatocytach. Procesy z tego zakresu odbywają się przede wszystkim za pośrednictwem enzymów umieszczonych we frakcji mikrosomalnej. Frakcję mikrosomalną hepatocytów uzyskuje się z ho- mogenizatów wątroby za pomocą metody różnicowego wirowania. Frakcja mikrosomalna uzyskiwana z homogenatów komórek płuc, enterocytów, komórek nabłonka nerkowego, kory nadnerczy wykazuje również, chociaż w o wiele mniejszym stopniu, zdolność metabolizowania leków.
Frakcja mikrosomalna hepatocytów zawiera układy katalizujące: fla- woproteinę utleniającą NADPH, reduktazę NADP – cytochrom C i hemo- proteinę wiążącą tlenek węgia. Katalizuje ona reakcję utleniania leku:
Ogólnym zadaniem układu enzymów mikrosomalnych jest przemiana związków (leków) rozpuszczalnych w tłuszczach na związki rozpuszczalne w wodzie, a więc poddające się wydaleniu przez nerki. Całość procesów katabolicznych, jakim podlegają leki, można w zasadzie podzielić na 2 fazy.
Jak podaje Szukalski i wsp, [24], faza I obejmuje biotransformację, a więc reakcje metaboliczne, którym lek ulega na początku biologicznej transformacji i które prowadzą do wytworzenia pierwszej generacji metabolitów, Faza II natomiast objmuje dalsze lub wtórne ogniwa metaboliczne, przez które przechodzą metabolity w toku I fazy.
– a) przemiany leku w czynne biologicznie metabolity, np. przemiana kodeiny w morfinę lub fenacetyny w p-acetamidofenol,
– b) przemiany leku w nieczynne metaboliczne metabolity, np. hydroksy- lacja meprobamatu do hydroksymeprobamatu,
– c) przemiany biologicznie nieczynnego leku w czynny metabolit, np. hydroliza cyklofosfamidu, hydroksylacja wodzianu chloralu do trichloro- etanolu.